摘要：介绍了一个杂环化合物合成的有机化学综合性实验设计。以2-肼基吡啶与苯甲醛为原料，通过缩合与氧化环化反应合成3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶。通过本实验教学不仅能巩固学生的基本操作技能，还可以让学生了解有机合成领域的前沿知识，激发其对有机化学专业的兴趣。
 
关键词：1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶；碘；缩合；氧化环化；综合性实验      教育教学论坛
 
随着“双一流”建设工作的全面展开，我国高等教育已进入一个新的发展阶段。一流的本科教育是“双一流”建设的核心任务和重要基础，建设一流本科教育需要对当前的教学进行改革^[1-2]。化学专业作为我校“双一流”建设的重点学科，应大力推进教学改革，着力培养富有创新精神和实践能力的优秀人才。有机化学实验课是一门以实验操作为基础的课程，是化学专业本科生的必修课，也是化学相关学科的基础课程。目前有机化学实验教学内容更新较慢，一方面是因为一些经典的基础实验确实很难找到合适的替代者；另一方面，现代合成化学开发的很多反应较复杂，难以在本科实验教学中推广开展。
含氮杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子的结构当中，每年有大量新型的含氮杂环化合物合成新反应被报道，然而目前本科生有机化学实验教学中涉及杂环化合物合成的实验并不多。其原因在于很多反应的反应体系较复杂，有的需要使用较贵重的催化剂，有的反应条件较苛刻、反应规模（投料量）较小等等。上述原因限制了新反应在本科生实验教学中的推广。碘单质是一种廉价、易得的化学试剂，由于具有安全低毒、易于操作等优点，其在有机合成中越来越受到合成化学家的青睐。近年来，化学家们发现其作为氧化剂可以介导很多环化反应用于杂环骨架的构筑^[3-4]。作者从已报道的反应中选取反应体系相对简单、步骤较短、收率较高、易于纯化，且可以放大合成的反应用于本科生综合性实验的设计。
本文以3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶的合成为例，从实验的目的、原理、仪器试剂、实验步骤、思考题等方面，对该化合物的制备这一综合性实验的设计进行介绍。该实验内容具有反应步骤较少，所用原料试剂廉价易得、后处理纯化较简单等优点，同时又涉及回流、萃取、干燥、柱层析等基本操作，易于在本科生实验教学中推广。通过本实验不仅可以让学生巩固复习前期所学的基本操作，还可以让学生了解有机合成领域的前沿知识，加深其对碘单质作为氧化剂在有机合成中应用的认识，提高学生对有机化学的兴趣。
 
一、实验部分
（一）实验目的
1.  掌握由2-肼基吡啶与苯甲醛经缩合、氧化环化制备3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶的方法
2.  巩固回流、萃取、干燥、柱层析等基本操作
3.  了解碘单质作为氧化剂在有机合成中的应用
（二）实验原理
1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶的杂环骨架广泛存在于各种具有抗炎、抗血栓、抗增殖、抗菌、抗病毒等生物活性的分子结构当中。有些1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶衍生物在农业上可用作除草剂。另外由于具有良好的发光性能和稳定性，该类化合物在高性能有机发光二极管（OLED）领域也具有潜在的应用价值^[5]。本实验采用2-肼基吡啶与苯甲醛为原料，通过缩合与碘介导的氧化环化反应制备3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶，其合成路线如图1所示。





图1  3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶的合成路线
本实验共两步，首先是2-肼基吡啶与苯甲醛在乙醇中回流脱水生成腙中间体，减压蒸出溶剂后，得到的中间体粗品直接溶于二氯甲烷中，依次加入碘单质、碳酸钾，室温搅拌即可生成目标化合物3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶。产物可以通过硅胶柱层析进行纯化。
    （三）仪器与试剂
1.  仪器
磁力搅拌电热套，磁子，100 mL的单口圆底烧瓶，球型冷凝管，分液漏斗，旋转蒸发仪，水泵，天平，药匙，薄层色谱板，薄层色谱展开缸，层析柱，试管，试管架
2.  试剂
2-肼基吡啶，苯甲醛，碘单质，碳酸钾，5%硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水，无水硫酸钠，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，硅胶
    （四）实验步骤
1.  2-肼基吡啶与苯甲醛脱水形成中间体腙
向100 mL的单口圆底烧瓶中依次加入苯甲醛（1.06 g）、2-肼基吡啶（1.09 g）和乙醇（50 mL），在磁力搅拌下，加热至回流反应1小时。将反应液冷却至室温，取出磁子，减压蒸除溶剂得中间体腙，可直接将其用于下一步反应。
2.  腙氧化环化制备3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶
向上述所得的腙粗品中加入二氯甲烷（50 mL），在磁力搅拌下使之完全溶解。然后依次加入碳酸钾（4.15 g）和碘单质（3.05 g），室温下继续搅拌反应2小时，可用薄层色谱板（TLC）检测反应的完全程度（R_f值约为0.3，展开剂：乙酸乙酯）。反应完全后，向反应液中，缓慢加入5%的硫代硫酸钠溶液（30 mL）淬灭反应。搅拌5分钟后，用分液漏斗分出有机相，水相再用二氯甲烷（30 mL）萃取1次。将上述有机相合并，用饱和食盐水（30 mL）洗涤1次，无水硫酸钠干燥。
3.  3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶的纯化
将上述干燥后的有机相，过滤除去干燥剂，浓缩，然后通过硅胶柱层析进行分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯），收集含有产物的组分（R_f值约为0.3，展开剂：乙酸乙酯），浓缩蒸干，得类白色固体，称重、计算收率。
对产物的熔点进行测定（文献值^[5]：171-173 °C）。如有条件，还可通过核磁共振氢谱（氘代氯仿作溶剂）对产物的结构进行表征^[5]。
（五）思考题
1.  本实验使用了碘单质作为氧化剂将缩合中间体腙转化为产物，除此之外还有哪些试剂可以实现该步反应？
2.  第一步缩合反应完毕后，得到的中间体腙粗品为什么要尽快投入到下一步反应中？
3.  第二步反应中碳酸钾的作用是什么？
4.  请通过文献检索，再列举两个以碘为氧化剂合成杂环化合物的例子。
 
二、结果与讨论
第一步缩合反应得到的中间体腙稳定性不太高，在浓缩蒸除溶剂后，要尽快投入到下一步反应中。本实验所制备的产物3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶为类白色固体，可以通过薄层色谱（TLC）与标准样品对比，还可以通过熔点测定与核磁共振进一步确认产物结构的正确性。
作者从众多碘介导氧化环化反应中，选取了一个合成步骤短、收率较高，且易于操作的反应设计了一个本科生的综合实验。由于碘单质廉价、易得，且安全、低毒，该实验易于在本科实验课程教学中推广。总体来讲，本实验通过缩合与氧化环化反应制备了3-苯基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶，其实验内容不仅可以巩固学生的回流、萃取、干燥、柱层析等基本操作，还能让学生更深入地了解碘单质作为氧化剂在有机合成中的应用，有利于提高学生对有机化学专业的兴趣。
 
参考文献：
[1] 徐国兴, 李梅. 一流本科如何建设——基于“双一流”高校本科课程综合改革的实证分析[J]. 教育发展研究, 2018, 38 (17): 28-35.
[2] 莫欣, 孙晓枫, 谢寅波. “双一流”建设中的本科教育改革目标和方向研究[J]. 教育教学论坛, 2018, (6): 82-84.
[3] 赵巾巾, 高文超, 常宏宏, 李兴, 刘强, 魏文珑. 单质碘促进的有机反应研究进展[J]. 有机化学, 2014, 34 (10): 1941-1957.
[4] Parvatkar P T, Parameswaran P S, Tilve S G. Recent Developments in the Synthesis of Five- and Six-membered Heterocycles Using Molecular Iodine[J]. Chem-Eur J, 2012, 18 (18): 5460-5489.
[5] Li E, Hu Z, Song L, Yu W, Chang J. Synthesis of 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines and Related Heterocycles by Sequential Condensation and Iodine-Mediated Oxidative Cyclization[J]. Chem-Eur J, 2016, 22 (31): 11022-11027.
 
 
Comprehensive Experimental Design: Preparation of 3-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine
 
YU Wen-Quan
(College of Chemistry, Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan 450001, China)
 
Abstract: A comprehensive organic chemistry experiment of heterocyclic compound synthesis is introduced. 3-Phenyl-1,2,4-triazo[4,3-a]pyridine is synthesized from 2-hydrazinopyridine and benzaldehyde via condensation and oxidative cyclization. This experimental teaching can not only consolidate students’ basic operation skills, but also let them learn the recent progress in organic synthesis and enhance their interest in organic chemistry.
 
Keywords: 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine; iodine; condensation; oxidative cyclization; comprehensive experiment
 
 
基金项目：2019年度郑州大学校级教育教学改革研究与实践项目（#2019ZZUJGLX146）；2019年度郑州大学校级教师教育课程改革研究项目（校教务[2018]19号）
作者简介：于文全（1984-），男，河北青县人，博士，副教授，研究方向：有机化学、药物合成。